Meme Kanserinde Prognostik Ve Prediktif Faktörler

Bazı insanlarda kanser daha iyi ve yavaş bir seyir izlerken, bazı insanlarda ise süratle ilerlemekte, kısa bir sürede hayatı tehdit etmeye başlamaktadır. Buna neden olan faktör, her kanserin ve kanser hücresinin her insanda farklı bir davranış-seyir seyretmesidir. Bu özellikler çeşitli laboratuar testleri ile araştırılarak kanserin ne şekilde seyredeceği konusunda tahminler yapılmaya çalışılır. Hastalığın seyrini belirleyen bu özelliklere prognostik faktörler denir. Prognotik faktörler, tedaviden bağımsız olarak klinik gidiş ile ilgili bilgi sağlar. Bu faktörler genellikle büyüme, invazyon ve metastatik potansiyelin göstergeleridir.⁸⁹ Örneğin; tümörün boyutu, tümörün histolojik ve nükleer grade’i gibi.⁹⁰

Bazı kanser hücreleri belirli tedavilere ve ilaçlara daha iyi cevap verirken, bazılarına ise cevap vermez. Laboratuvar testleri ile kanser hücrelerinin bazı özelliklerini araştırarak tedaviye ne şekilde cevap vereceğini önceden tahmine debiliriz. Bu özelliklere de prediktif faktörler denir. HER-2/neu (c-erbB-2) proteini artışının saptandığı tümörlerde, klasik kanser ilaçlarının yeterince etkili olmadığı görülerek yerine farklı ilaçların uygulanması önerilir.⁹¹

Hasta Özellikleri

Yaş: Genç ya da ileri yaşta meme kanseri tanısı almak kötü prognoz ile ilişkilidir.⁹² Bununla birlikte meme kanseri alt tiplerinde, yaşın prognoza etkisi üzerine farklılıklar vardır. Örneğin; Her-2 pozitif meme kanserinde yaş erken nüks veya beklenen yaşam süresi transtzumab’lı yada transtuzumab’sız tedavi ile ilişkili değildir.⁹³

Yaş tek başına hastanın belirli bir tipte lokal yada sistemik tedavi alıp almaması gerekliliği konusunda bir prognostik faktör değildir. Ancak meme kanserinde önerilen endokrin tedavi seçilirken yaş, tedavi seçiminde karar vermede etkilidir. Yaş ile yapılmış bazı çalışmalarda ;

* 35 yaş altı hastalar kötü bir 5 yıllık ortalama sağ kalım süresine sahiptirler. Meme kanserinden etkilenen genç kadınlar, erken tanı konulup yoğun tedavi görse bile, orta yaşlı diğer hastalara kıyasla yüksek ölüm riski taşırlar.⁹⁴

* Toplum temelli ve randomize klinik çalışmalarda yaşlı hastalarda (>65 yaş) meme kanseri ölüm oranının yüksek olduğu sonucuna varılmıştır.^95,96,97Neden olarak ise ileri evrede tanı konulması, risk faktörlerinin fazlalığı ve gençler hastalara uygulanan ancak yaşlı hastalara uygulanamayan tedavi tutarsızlıkları ortaya konulmuştur. ⁹⁶

Moleküler alt tip sınıflanmasında luminal olanlarda, yaş önemli bir prognostik faktör olabilir. Luminal A ve Luminal B kanserli, HER-2 alt tip farklılığı olmayan, evre 1 ve evre 3 olan 17,500 hastanın sonuçlarında 40 yaş altı relatif olarak artmış ölüm oranı ile ilişkili olarak bulunmuştur.⁹⁸

Kemoterapiye Bağlı Amenore Gelişmesi: Adjuvan kemoterapiye bağlı amenore gelişen premenopozal kadınlarda, kemoterapiden sonra amenore’nin devam etmesi, özellikle de hormon pozitif hastalar için iyi bir prognostik faktördür.⁹⁹

Etnik Köken:Etnik köken meme kanseri sağ kalımı ile ilişkili olarak bulunmuştur.¹⁰⁰,¹⁰¹ Amerika’da yapılan kanser çalışmaları ve istatistiklerine göre, afrika kökenli Amerikalı kadınlar daha kötü prognoza sahip bulunmuştur.^61,101Metastatik olmayan 278,815 meme kanserli hastanın ırk ve etnik köken temelli incelendiği analize göre Amerikalı afrika kökenli kadınların daha fazla neoadjuvan kemoterapi almasına rağmen, üçlü negatif ve her-2 pozitif hastalarda daha az tam yanıt sağlanabilmiştir.¹⁰²

Sigara içimi: Metastatik olmayan meme kanserli  20,691 hastanın incelendiği çalışmada, tanı konulduktan sonra sigarayı bırakanlar ile devam edenler karşılaştırılmış olup, sigarayı bırakanların meme kanserinden ölüm riski daha düşük bulunmuştur. Tanıdan önce ve sonra sigara içmek daha düşük sağ kalım sağlamaktadır.¹⁰³

Mamografik Özellikler

Mamografi ile tespit edilen meme kanserleri, klinik muayene ile tespit edilenlerden daha erken evrede saptandıkları için daha iyi prognoza sahiplerdir. Mamografideki meme yoğunluğu meme kanseri için iyi bilinen bir risk faktörü olmasına rağmen, meme kanseri tanısı almış kadınlar için prognostik bir faktör değildir.¹⁰⁴

Patolojik Özellikler

Tümör Evresi: Genel olarak evre bir prognostik faktördür. Amerikan Kanser Ortak Komitesi (The American Joint Committee on Cancer ) 2017 yılına kadar tümör boyutu, lenf nodu tutulumu ve metastatik hastalık olup olmamasına göre TNM evreleme sistemine göre meme kanseri evrelemesi yapılmaktaydı. Ancak ocak 2017 yılından itibaren meme kanseri prognostik faktör amacıyla yapılan evrelemeye biyolojik faktörler de dahil edilmiştir.¹⁰⁵

Tümörün Histolojik Tipi: Ülkemizde en yaygın meme kanseri histolojik tipi ;  %79 oranla invaziv duktal karsinom olup, takiben invaziv lobüler karsinom  %7.4 oranla gelmektedir.³İnvazive lobüler karsinom, invaziv duktal karsinoma göre 6 yıllık takipte tekrarlama riski olarak %16 daha az bulunmuştur. Ancak 6 yıl sonra tekrarlama riski %54 daha fazla riskli olarak görülmüştür.¹⁰⁷ Musinöz, meduller, papiller ve tubuler alt tipleri daha iyi prognozludur.¹⁰⁸

Histolojik Grade: Histolojik grade ilk olarak 1957 yıllarında prognostik değer olarak çalışılmış olup¹⁰⁹, 1831 hasta ile yapılan başka bir çalışmada da prognostik faktör olarak anlamlı ve önceki çalışmalar ile kolere olarak bulunmuştur.¹¹⁰ Histolojik grade 1 olan hastalar, grade 2 ve 3 e göre daha iyi bir sağ kalım elde edilmiş olup, daha önce yapılan çalışmalar ile kolere olarak saptanmıştır.¹¹⁰

Tümör Çevresine olan Lenfovasküler invazyon:Meme kanserinde tümör çevresine olan lenfovasküler invazyon kötü prognoz ile ilişkili olup özellikle patologlar, tümör çevresinde lenfovasküler invazyon aramalıdır.¹¹¹Ancak yapılan bazı çalışmalarda, diğer prognostik faktörlerinden bağımsız olup olmadığı net olarak ortaya konulamamıştır.¹¹² 15,659 hastanın tarandığı hasta grubunda sadece yüksek riskli grupta ( pozitif lend nodu, tümör boyutu >2 cm, yüksek evre, hormon reseptörü negatif yada 35 yaşından genç) lenfovasküler invazyon kötü prognoz ile ilişkili olarak bulunmuştur.

Doku Markerları

Hormon Reseptör Durumu: Reseptör, bir hormona özel noktalarda bağlanarak, hormon-reseptör kompleksi oluşturan ve onun bilinen fizyolojik etkilerinden sorumlu; onları düzenleyen, intrasellüler ya da membran proteini niteliğindeki molekül ya da moleküllerdir. Östrojen ve progesteron reseptörleri intrasellüler proteinler olup, konsantrasyon değişimine bağlı olarak, dolaşımdan hücre içine alınan, hormon molekülüne seçici olarak bağlanır ve hormon reseptör kompleksini oluştururlar. Aktive olan hormon–reseptör kompleksi, spesifik olarak, nükleus içindeki hormon yanıt elementleri olarak isimlendirilen kısa DNA sekanslarına bağlanır ve fizyolojik hormon aktivitesini sağlayan transkripsiyonu gerçekleştirirler.¹¹³,¹¹⁴

Östrojen ve progesteron reseptörlerinin dokularda varlığını belirlemesinde, prognotik olarak daha anlamlı olması nedeniyle immunhistokimyasal (İHK) yöntemler kullanılmaktadır. İHK yöntemlerde, rutin olarak antiöstradiol antikoru kullanılır. Östrojen reseptörü (ER) ve progesteron reseptörü (PR) nükleer boyanma yapar.%30’dan fazla boyanma sınır değer olarak kabul edilir. Bazı ekoller pozitifliği %5,bazıları da %10’dan fazla boyanma olarak kabul etmektedir.

Günümüze kadar yapılan birçok çalışma ile ortaya konulduğu üzere östrojen ve progesteron reseptör pozitifliği, uygulanacak hormonoterapi sayesinde iyi sağ kalım sağladığı kanıtlanmış olup hem prognostik hem de prediktif değer olarak kullanılmaktadır.^{115,116,117,118}

Her-2 Aşırı Ekspresyonu: İnsan epidermal büyüme faktörü reseptör 2 (Her-2) aşırı ekspresyonu ve/veya amplifikasyonu önemli bir prognostik ve prediktif faktördür.¹¹⁹İnvaziv meme kanserli hastaların %15-20’sinde Her-2 pozitif olarak bulunmakta olup, meme kanseri olan kadınlarda, Her-2 testinin en önemli yararı, Anti-Her-2 tedaviden fayda görecek hastaların belirlenmesidir. Zira sistemik tedavi yokluğunda, Her-2 aşırı ekspresyonu hem nod negatif hem de nod pozitif tümörlerde kötü prognozun bir göstergesidir.¹²⁰ Buna ek olarak veriler, Her-2’nin 1 cm ve altındaki küçük tümörlerin varlığında bile prognostik değerini koruduğunu göstermektedir.¹²⁰

 Genomik Profil ( Moleküler Alt Grup)

Genomik çalışmalar, meme kanserinin hem klinik olarak farklı, hem de moleküler olarak heterojen bir hastalık olduğunu ortaya koymuştur. Bunun yanında prognozu belirleyen birbirinden çok farklı gen ekspresyon paternlerini bulunduran kompleks bir hastalık olduğunu desteklemiştir. Son yıllarda genomik ve ekspresyon profil çalışmalarında meme kanserinin morfolojisinden çok tümör biyolojisi temeline dayanan bir sınıflandırma modeli geliştirilmiştir⁷⁷. Bunlar Luminal alt tipler (A-B), Her-2 overekspresyon ve üçlü negatif ( bazal like, düşük claudin vs.)

Luminal A: Luminal A tümörler tüm meme kanserlerinin yaklaşık %40 ını oluştururlar ve ER ile ilişkili genlerin fazla ekspresyonu ile karakterizedir. Prognoz olarak en iyi prognoza sahiptir.^121,122

Luminal B:  Daha az yaygın olan (%20) luminal B, Luminal A’ya göre düşük ER ile ilişki gen ekspresyon olmasına rağmen proliferatif genlerin fazla ekspresyonu ile karakterizedir ve Luminal A ya göre daha kötü prognoza sahiptir.¹²³

Her-2 overekspresyon: HER-2 insan epidermal büyüme faktörü reseptörü ailesi üyesidir. Tirozin kinaz aktivitesine sahip transmembran reseptörüdür. Normalde hücre büyümesinde ve çoğalmasında rol alır. HER-2 gen amplifikasyonuna bağlı, HER-2 aşırı ekspresyonu meydana gelir. Bunun sonucunda hücrelerin malign transformasyonu meydana gelebilir.^{124,125,126,127,128}. HER2 aşırı ekspresyonu genellikle daha agresif tümör fenotipi, daha kötü prognoz, daha kısa sürede relaps ile ilişkilidir^{129 , 130, 131.}

Bazal Like: Meme kanserlerinin %15-20 sini oluşturur. Düşük luminal ve Her-2 gen ekspresyonu ile karakterizedir. Bu nedenle bu tümörler ER, PR ve Her-2 negatif olarak kliniğe yansır ve “üçlü negatif” olarak da adlandırılır. Çoğu defa epidermal growth faktör reseptörü (EGFR) pozitif bulunur ve CK 5/6 ile birlikte bazal like alt tipini tanımlamada kullanılır.⁷⁷ En kötü prognozlu alt tip olup, tedaviye yanıtları azdır.¹³²

Proliferasyon Markerları

Proliferasyon göstergeleri arasında en sık kullanılan yöntemlerden birisi Ki-67′ nin immünohistokimyasal yöntemlerle değerlendirilmesidir. Ki-67, sadece prolifere olan hücrelerde bulunan bir nükleer antijene karşı geliştirilmiş monoklonal antikordur. Ki-67 moleküler alt grupların belirlenmesinde bir belirteç olmasını yanı sıra, laboratuvarların referans aralıklarını belirleyerek bağımsız bir prognostik gösterge olarak kullanılabilir¹³³. Ancak Amerikan Klinik Onkoloji Derneği (ASCO) tarafından ki-67nin bağımsız bir prognostik belirteç olarak kullanılması önerilmemektedir.¹³⁴

32,825 hastanın incelendiği bir meta-analizde proliferasyon markerlerlarından mitotik index (MI), proliferating cell nükleer antigen (PCNA) ve  thymidine or bromodeoxyuridine labelling index (LI) erken meme kanserlerinde kötü prognostik gösterge olarak değerlendirilmiştir.¹³⁵