Uzun zamandır sonuçları metak edilen Codebreak 300 çalışmasının verileri gelmeye başladı. Faz III CodeBreaK 300 çalışmasında, KRAS G12C mutasyonua sahip ve kemoterapi dirençli metastatik kolorektal kanserli (mCRC) hastalarda sotorasib ile 960 mg veya 240 mg dozunda tedavi artı panitumumab, trifluridin-tipirasil veya regorafenib ile bakım standardı tedaviye göre anlamlı derecede daha uzun progresyonsuz sağkalım (PFS) ile sonuçlanmıştır. Her iki sotorasib kombinasyonu ile objektif yanıt, bakım standardı tedavisine göre daha yüksek olmuştur.
Sotorasib-panitumumab ile ilişkili advers olaylar (sotorasib’in her iki dozunda) beklendiği gibiydi, yeni bir güvenlik endişesi yoktu ve yan etki olaylarla ilgili az sayıda kesilme meydana geldi. Bulgular Madrid’deki ESMO 2023 Kongresi’nde İtalya’nın Milano kentindeki Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori’den Dr. Filippo Pietrantonio ve ABD’nin Duarte kentindeki City of Hope Kapsamlı Kanser Merkezi’nden Dr. Marwan G. Fakih ve çalışma arkadaşları tarafından 22 Ekim’de NEJM’de eşzamanlı olarak sunuldu.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2308795
Yazarlar arka planda KRAS G12C’nin mCRC hastalarının yaklaşık %3-4’ünde görülen bir sürücü mutasyon olduğunu ve kötü prognozla ilişkili olabileceğini açıklamışlardır. Başlangıç tedavisine dirençli hastalığı olan hastalarda, standart geç basamak tedaviler olan trifluridin-tipirasil veya regorafenib, %1-2’lik objektif yanıtla sınırlı etkinlik göstermiştir; medyan PFS ≤2,0 aydır, ancak yan etkilerle ilişkilidir. Halihazırda, KRAS mutasyonlu mCRC hastalarının tedavisi için spesifik olarak pozitif seçim biyobelirteci ile yönlendirilen hiçbir hedefe yönelik tedavi onaylanmamıştır.
KRAS G12C mutasyonlu kemorefrakter mCRC hastalarını içeren yeni bir tek grup faz Ib çalışması olan CodeBreaK 101’de, doğrulanmış yanıt oranı tek başına sotorasib ile %9,7’ye kıyasla sotorasib-panitumumab ile %30 olmuştur. Önerilen faz 2 sotorasib dozu günde bir kez 960 mg’dır. Sotorasibin doğrusal olmayan farmakokinetik özellikleri nedeniyle daha düşük bir doz olan günde bir kez 240 mg test edilmektedir.
Uluslararası bir faz III, çok merkezli, açık etiketli, randomize çalışmada Code-BreaK 300 araştırmacıları, KRAS G12C mutasyonlu kemorefrakter mCRC hastalarını günde bir kez 960 mg dozda sotorasib artı panitumumab (53 hasta), günde bir kez 240 mg dozda sotorasib artı panitumumab (53 hasta) veya araştırmacının seçtiği trifluridin-tipirasil veya regorafenib (bakım standardı tedavi; 54 hasta) almak üzere görevlendirmiştir. Birincil sonlanım noktası RECIST versiyon 1.1’e göre BICR tarafından değerlendirilen PFS idi. Temel ikincil sonlanım noktaları genel sağkalım (OS) ve objektif yanıttı.
Medyan 7,8 aylık (aralık, 0,1 ila 13,9) takip sonrasında, medyan PFS, bakım standardı grubundaki 2,2 ay (%95 GA 1,9 ila 3,9) ile karşılaştırıldığında, 960 mg sotorasib-panitumumab ve 240 mg sotorasib-panitumumab gruplarında 5,6 ay (%95 güven aralığı [GA] 4,2 ila 6,3) ve 3,9 ay (%95 GA 3,7 ila 5,8) olmuştur. Bakım standardı grubuyla karşılaştırıldığında 960 mg sotorasib-panitumumab grubunda hastalık ilerlemesi veya ölüm için tehlike oranı (HR) 0,49 (%95 CI 0,30 ila 0,80; p = 0,006) ve 240 mg sotorasib-panitumumab grubunda HR 0,58 (%95 CI 0,36 ila 0,93; p = 0,03) idi.
Yazarlar, bu çalışmanın bir kısıtlamasının, OS’de gruplar arasında anlamlı bir fark tespit etmek için tasarlanmamış veya güçlendirilmemiş olması olduğunu belirtmiştir. OS verileri olgunlaşmaktadır ve tedavinin bu son nokta üzerindeki etkilerini belirlemek için daha uzun takip gereklidir. Objektif yanıt 960 mg sotorasib-panitumumab, 240 mg sotorasib-panitumumab ve bakım standardı gruplarında %26,4 (%95 GA 15,3 ila 40,3), %5,7 (%95 GA 1,2 ila 15,7) ve %0 (%95 GA 0,0 ila 6,6) olmuştur.
Bu çalışma iki sotorasib-panitumumab grubunu birbiriyle karşılaştırmak için güçlendirilmemiş olsa da, 960 mg sotorasib dozunun, ek yan etkiler olmaksızın tüm etkinlik son noktaları açısından 240 mg dozundan klinik olarak daha anlamlı faydalar sağladığı görülmüştür. Market satışlarında 120 mg olarak Ülkemizde sunulan bir forma sahiptir. Geç basamak tedavi bağlamında yüksek metastatik hastalık yüküyle ilişkili tümörle ilgili semptomları hafifletme potansiyelinin daha yüksek olduğu düşünüldüğünde, 960 mg sotorasib-panitumumab grubunda yanıt veren hastaların yüzdesi özellikle dikkate değerdir. Bu gözlemler, 960 mg dozun iki grup arasında daha elverişli bir rejim olduğunu desteklemektedir.
Daha düşük bir sotorasib dozunun farklı primer ve sekonder direnç mekanizmalarıyla ilişkili olup olmadığı, çalışmanın translasyonel analizleri ile araştırılmaya devam etmektedir. Potansiyel direnç mekanizmaları, KRAS G12C amplifikasyonu ve ikincil KRAS mutasyonlarının halihazırda tanımlanmış olmasıyla birlikte gelecekteki araştırmaların odak noktasıdır.
Hastaların sırasıyla %35,8’inde, %30,2’sinde ve %43,1’inde 3. derece veya üzeri tedaviyle ilişkili advers olaylar meydana gelmiştir. Cilt ile ilişkili yan etkiler ve hipomagnezemi, sotorasib-panitumumab ile gözlenen en yaygın advers olaylardı. Çalışma protokolü ciltle ilişkili yan etkiler için profilaktik tedavinin kullanılmasını şiddetle tavsiye etmiştir ve sotorasib-panitumumab ile tedavinin bu etkilerin görülme sıklığını tek başına panitumumab için beklenenin ötesinde kötüleştirdiği görülmemiştir.
Yazarlar, bu bulguların mCRC hastalarında KRAS G12C mutasyonuyla ilişkili kötü sağkalım sonuçları bağlamında önemli olduğu yorumunu yapmıştır. İkili KRAS G12C ve EGFR blokajı da şu anda randomize KRYSTAL-10 çalışmasında daha erken bir tedavi hattında incelenmektedir.
