Kastrasyona dirençli prostat kanserinde androjen reseptörünü yıkan PROTAC ilacı (Bavdegalutamid)

Kısaca: Belirli AR mutasyonu olan hastaların %60’ında PSA yarıdan fazla düştü.

Dergi: JCO (9 Ekim 2026) · Çalışma türü: Faz 1/2 · Kanser türü: Prostat kanseri · Katılımcı: Faz 1’de 95, faz 2’de 144 hasta

Arka plan

Prostat kanseri, dünyada erkeklerde en sık görülen ikinci kanserdir ve Türkiye’de de erkeklerde en sık görülen kanserler arasındadır. Yaşla birlikte sıklığı belirgin şekilde artar. Ailede prostat kanseri öyküsü ve BRCA2 gibi kalıtsal gen değişiklikleri riski artırır. Birçok hastada yavaş seyirlidir, ancak yüksek riskli tümörler hızla yayılabilir. Tedavi hastalığın riskine göre aktif izlemden ameliyata, radyoterapiye ve hormon tedavisine kadar geniş bir yelpazede planlanır.

Prostat kanseri büyümek için erkeklik hormonlarına ve bu hormonların bağlandığı androjen reseptörüne (AR) ihtiyaç duyar. Kastrasyona dirençli hastalıkta, hormon düzeyleri düşük olmasına rağmen kanser büyümeye devam eder. Bunun en sık nedeni AR’nin mutasyona uğraması ya da aşırı miktarda üretilmesidir. Enzalutamid ve abirateron gibi ilaçlar bu dönemde kullanılır, ancak zamanla bunlara da direnç gelişir.

PROTAC (proteoliz hedefleyici kimera), hedef proteini yalnızca bloke etmek yerine hücrenin kendi “çöp toplama” sistemiyle tamamen yıkılmasını sağlayan yeni bir ilaç sınıfıdır. Bavdegalutamid, AR’yi bu yolla ortadan kaldırmak üzere tasarlanmış ilk ilaçlardandır. Teorik olarak, mutasyona uğramış ve klasik ilaçlara direnç kazanmış AR’leri de etkisiz hale getirebilir.

NCCN ve EAU kılavuzları, yeni nesil hormon ilacı sonrası ilerleyen metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserinde dosetaksel ya da kabazitaksel kemoterapisi, DNA onarım geni mutasyonu olanlarda PARP inhibitörleri, PSMA pozitif hastalarda lutesyum-177-PSMA-617 ve kemik ağırlıklı hastalıkta radyum-223 gibi seçenekler önerir. AR’yi yıkan ilaçlar ise henüz araştırma aşamasındadır.

Çalışma Özeti

Daha önce yeni nesil hormon ilacı (ARPI) almış metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserinde, androjen reseptörünü yıkan ilk PROTAC ilacı bavdegalutamid güvenli ve etkili mi?

Faz 1/2 çalışma. Faz 1’de önerilen faz 2 dozu günde bir kez 420 mg olarak belirlendi. Faz 2’de hastalar tümörlerindeki androjen reseptörü (AR) değişikliklerine göre gruplar halinde değerlendirildi.

• AR T878 ve/veya H875 mutasyonu olanlarda PSA’da %50’den fazla düşüş %60,0, medyan radyografik progresyonsuz sağkalım 11,1 ay.
• AR’si normal ya da başka değişiklikleri olanlarda PSA yanıtı yalnızca %4,3.
• Daha az tedavi görmüş hastalarda PSA yanıtı %21,4, medyan radyografik progresyonsuz sağkalım 11,1 ay.

Faz 2’de hastaların %72,3’ünde 1-2. derece, %17,4’ünde 3. derece tedaviye bağlı yan etki görüldü. 4. derece ve üzeri yan etki olmadı. Yan etki nedeniyle tedaviyi bırakma oranı %11,1 idi.

Sonuç olarak, bavdegalutamid yönetilebilir bir güvenlik profiline sahip ve özellikle AR T878/H875 mutasyonu taşıyan tümörlerde umut verici etki gösterdi.

Kısaltmalar: HR = risk oranı (hazard ratio; 1’in altı, deney grubunda riskin daha düşük olduğunu gösterir), PFS = progresyonsuz sağkalım, GA = güven aralığı. Bu yazı, yayımlanmış bir bilimsel makalenin bilgilendirme amaçlı Türkçe özetidir; tıbbi tavsiye yerine geçmez. Tedavi kararları için mutlaka hekiminize danışın.