Yeni mekanizmalı oral RIPTAC ilacı JNJ-6143, çok tedavi görmüş ileri evre prostat kanserinde faz 1’de PSA yanıtı sağladı

Kısaca: ESMO 2026’da sunulan ilk insanda faz 1 çalışmasında, androjen reseptörünü ve BRD4’ü birbirine bağlayan ağızdan alınan JNJ-6143, çok tedavi görmüş metastatik prostat kanserinde önerilen 50 mg dozda hastaların %77’sinde PSA’yı en az %50 düşürdü.

Haber türü: Kongre sunumu (ESMO 2026, özet 2216O) · Çalışma türü: İlk insanda faz 1 (doz artırma ve doz optimizasyonu) · Kanser türü: İlerleyen metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri · Katılımcı: 105 hasta (38’i 50 mg grubunda)

Arka plan

Prostat kanseri erkeklerde en sık görülen kanserlerden biridir. Hastalık yayıldığında temel tedavi, kanseri besleyen erkeklik hormonlarını (androjenleri) baskılayan hormon tedavisidir. Zamanla birçok hastada tümör bu tedaviye direnç geliştirir ve hastalık kastrasyona dirençli evreye geçer.

Bu evrede yeni nesil androjen reseptörü yolağı inhibitörleri, taksan grubu kemoterapiler ve radyoligand tedavileri kullanılır. Bu seçeneklerin hepsini almış hastalarda ise etkili tedavi sayısı azdır ve yeni mekanizmalara ihtiyaç vardır.

JNJ-6143 (önceki adıyla HLD-0915), ağızdan alınan, ilk sınıf bir RIPTAC molekülüdür (düzenlenmiş indüklenmiş yakınlık hedefleme kimerası). İlaç, prostat kanseri hücrelerinde hem androjen reseptörüne hem de hücrenin yaşaması için gereken BRD4 proteinine bağlanır. İkisini bir araya getirerek BRD4’ü DNA üzerindeki görevinden uzaklaştırır, bu da gen okunmasını engeller ve hücre ölümüne yol açar. İlaç, Ağustos 2025’te FDA’dan hızlandırılmış inceleme (fast track) tanımlaması almıştır.

Kılavuzlar kastrasyona dirençli evrede klinik çalışmalara katılımı özellikle destekler. JNJ-6143 bu nedenle önemli bir erken faz adayıdır; ancak etkinliği ve güvenliği daha büyük çalışmalarda doğrulanmadan standart tedavi hakkında yorum yapılamaz.

Çalışma Özeti

Çalışmanın sorusu, JNJ-6143’ün ilerleyen metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserinde güvenli bir dozunun belirlenmesi ve ilk etkinlik işaretlerinin değerlendirilmesiydi.

Çok merkezli, ilk insanda faz 1 çalışmasına, daha önce androjen reseptörü yolağı inhibitörü almış, en fazla 2 taksan ve en fazla 1 radyoligand tedavisi görmüş hastalar alındı. İlaç ağızdan, günde bir kez, 21 günlük kürlerle verildi. Doz artırma aşamasında 12,5 ile 150 mg arası dozlar denendi. Doz optimizasyonunda hastalar 25 mg ya da 50 mg’a randomize edildi. 21 Eylül 2026 veri kesim tarihinde 105 hasta tedavi almıştı; 38’i 50 mg dozundaydı. Güvenlik, etkinlik ve ilacın vücutta izlediği yola göre önerilen faz 2 dozu 50 mg olarak belirlendi.

50 mg grubunda medyan yaş 73 (aralık: 56–90), medyan başlangıç PSA’sı 122,2 µg/L idi. Hastalar metastatik evrede medyan 4 tedavi almıştı. %54’ü taksan, %46’sı radyoligand tedavisi görmüştü; %29’unda iç organ metastazı vardı. Medyan takip süresi 5,6 aydı.

• PSA’da en az %50 düşüş (doğrulanmış) %77, en az %90 düşüş %48 oranında görüldü. Haberde değerlendirilebilir hasta sayısı net belirtilmemiştir.
• Ölçülebilir hastalığı olan 16 hastanın 11’inde (%69) doğrulanmış objektif yanıt alındı: %13 tam, %56 kısmi yanıt. Medyan yanıt süresi 11,0 aydı (%95 GA: 5,9–hesaplanamadı).
• PSA yanıtları TP53, PTEN, RB1, BRCA1/2 değişiklikleri ve AR amplifikasyonu gibi yüksek riskli genomik alt gruplarda da görüldü (ör. TP53 değişikliği olan 21 hastanın 17’sinde).
• 50 mg dozunda hastaların %71’i veri kesiminde hâlâ tedavideydi.

50 mg grubunda tedaviye bağlı yan etki oranı %58 idi. Derece 3 ve üzeri iki olay, sonradan ilaçla ilişkisiz olarak yeniden sınıflandırıldı. En sık görülenler yüksek kolesterol (%18), yüksek trigliserit (%16), bulantı (%16), yorgunluk (%13) ve kansızlık (%13) oldu. Bu dozda ciddi tedaviye bağlı yan etki, doz sınırlayıcı toksisite ya da tedaviye bağlı ölüm görülmedi. Doz kesintisi %11, doz azaltımı %3 ve tedaviyi bırakma %3 oranında oldu. Tüm 105 hastada derece 3 ve üzeri tedaviye bağlı yan etki %17, tedaviyi bırakma %5 idi. 100 mg dozunda safra yolu basısına bağlı karaciğer toksisitesi görüldü. Bir hastada, hemodiyaliz sırasında gelişen ani hemodinamik olaydan sonra tedaviye bağlı ölümle sonuçlanan akut böbrek hasarı bildirildi.

Çalışmayı sunan Benjamin Garmezy, mekanizmanın yeni, ilacın ise etkili ve güvenlik profilinin cesaret verici olduğunu söyledi. Johann de Bono, ağır tedavi görmüş hastalarda erken etkinliğin umut verici olduğunu belirtti. 50 mg ile prostat kanserinde faz 2 çalışması başlamıştır; faz 3 zamanlaması, progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım verileri kaynak haberde belirtilmemiştir.

Sonuç olarak, JNJ-6143 çok tedavi görmüş metastatik prostat kanserinde yeni bir mekanizmayla yüksek oranda PSA yanıtı ve ilk yanıt süreleri gösterdi. Ancak veriler küçük bir hasta grubundan, kısa takiple ve tek kollu bir faz 1 çalışmasından gelmektedir; sağkalım yararı gösterilmemiştir ve etkinlik ile güvenlik randomize çalışmalarla doğrulanmalıdır. İlaç henüz hiçbir ülkede onaylı değildir.

Kısaltmalar: RIPTAC: düzenlenmiş indüklenmiş yakınlık hedefleme kimerası; AR: androjen reseptörü; BRD4: bromodomain içeren protein 4; mKDPK: metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri; PSA: prostata özgü antijen; PSA50/PSA90: PSA’da en az %50 / %90 düşüş; ORR: objektif yanıt oranı; GA: güven aralığı; DLT: doz sınırlayıcı toksisite; RP2D: önerilen faz 2 dozu; ESMO: Avrupa Tıbbi Onkoloji Derneği; FDA: ABD Gıda ve İlaç Dairesi. Bu yazı bilgilendirme amaçlıdır, tıbbi tavsiye yerine geçmez; tedavi kararları için hekiminize danışın.