Akciğer kanseri temel olarak 2’e ayrılabilir. Bunlar küçük hücreli akciğer kanseri ve küçük hücreli dışı akciğer kanseridir. Küçük hücreli akciğer kanseri çok agresif bir kanser olup, bazı immunoterapi akıllı ilaçları hariç ağızdan kullanılabilecek, güvenliliği kanıtlanmış ilaç bulunmamaktadır.
Küçük hücreli dışı akciğer kanseri ile adenokarsinom ve squamoz karsinom olarak 2 ye ayrılır. Yanxia Xiao ve arkadaşları tarafından yayınlanan makalenin önemli noktalarını sizler ile paylaşıyoruz. Çalışmada adı geçen akciğer kanseri hastaları, küçük hücreli dışı akciğer karsinomunu tanımlamaktadır.
Roskoski Jr, R. (2014). The ErbB/HER family of protein-tyrosine kinases and cancer. Pharmacological research, 79, 34-74.
Epidermal büyüme faktörü (EGF) ile başlatılan hücre çoğalmasına ve sinyalleşmesine aracılık eden bir reseptördür. Dört adet, birbiri ile yakın ilişkili olan ERBB1, ERBB2, ERBB3, ERBB4 reseptör içinde ERBB1 (EGF-R) bir membranı boydan boya dolaşan reseptördür. Yani sinyal alıcı bölümdür.
EGFR mutasyonları, Akciğer kanserinde (NCCLC)’de en yaygın sürücü mutasyondur ve adenokanserli Asyalı hastaların yaklaşık %50’si bu mutasyonları taşır. Sürücü mutasyonları, hastalığa neden olan genetik hataları tanımlamaktadır. EGFR mutasyonları olan ilerlemiş KHDAK için mevcut altın standart tedavi, EGFR hedefli ilaç tedavisidir. EGFR tirozin kinaz inhibitörleri olan akıllı ilaçlar başlangıçta EGFR mutasyonları olan kişilerin çoğunluğu için iyi çalışsa da, neredeyse tüm hastalar sonunda hedeflenen ilaçlara karşı kazanılmış direnç nedeniyle hastalık ilerlemesi yaşarlar. Birinci ve ikinci nesil inhibitörleri 12 ay kullandıktan sonra hastaların %60’ında kinazın yapısal alanını değiştirerek ilaç etkinliğini azaltan ilaca dirençli T790M mutasyonu gelişmektedir. Üçüncü nesil EGFR-TKI’ler, EGFR T790M mutasyonunun neden olduğu direnci azaltır, ancak EGFR’de C797S ve G796X gibi yeni mutasyonlar tedaviden sonra üretilir. Şu anda, C797S ve T790M gibi mutasyonlarla mücadele etmek için dördüncü nesil EGFR-TKI’lerin çalışmaları sürmektedir. BLU-945 ve OBXOZ-011, klinik öncesi çalışmalarda C797S ve T790M mutantlarına karşı iyi sonuçlar göstermiştir. Ayrıca kombinasyon tedavisi, C797S mutasyonlarının neden olduğu direncin üstesinden gelebilir.
EGFR bloke eden akıllı ilaçlara olan direncin bir başka nedeni, MET amplifikasyonu gibi , ileri yollarında kaçak geçiş (baypas sinyalinin) anormal olarak artmasıdır. RET yeniden düzenlemesi; NTRK yeniden düzenlemesi; BRAF yeniden düzenlemesi/mutasyonu; KRAS gibi EGFR aşağı akış sinyal yollarının anormal aktivasyonu ile sonuçlanabilir.
ALK, bir transmembran reseptör tirozin kinazdır ve insülin reseptör süper ailesinin bir üyesidir. Sinir sisteminin büyümesi ve çalışması için çok önemlidir ve çoğu normal hücrede ALK inaktiftir . ALK füzyonu klinik olarak sigara içmeyen veya nadiren sigara içen genç adenokarsinom hastalarında daha yaygındır ve en yaygın füzyon tipi EML4-ALK’dir. ALK blokeri ilaçla, evre 4 akciğer kanserli hastalarda oldukça etkilidir. ALK kinaz alanındaki mutasyonlar, ALK hedefli tedaviye ikincil direncin ana nedenidir. G1202R, hastalığın ilerlemesi sırasında ortaya çıkan ilaca dirençli en yaygın mutasyondur. Diğer yaygın mutasyonlar arasında L1196 M, G1269A C1156Y, I1174T/S, S1206Y, E1210K, F1174C/L ve V1180 L bulunur.
ROS1, transmembran tirozin kinaz reseptör ailesinin bir üyesidir. Akciğer kanserinde ROS1 mutasyonlarını görülme sıklığı yaklaşık %1-2’dir. Diğer mutasyonlar gibi sigara içmemiş adenokarsinomlu hastalarda daha yaygındır. ROS1 geni, baskın füzyon ortağı CD74 olmak üzere birden fazla genle anormal füzyona maruz kalabilir. Ek olarak, ROS1 füzyonu diğer Mutasyonlar ile birlikte. Crizotinib, ROS1-pozitif akciğer kanseri için FDA onaylı ilk hedeflenmiş ilaçtı. İlaca dirençli hastalarda ROS1 hedefli tedavide, G2032R en yaygın direnç mutasyonudur ve diğer direnç mutasyonları arasında G1957A, S1986F ve G2086F bulunur. ROS1/TRK/ALK inhibitörleri (repotrektinib ve taletrectinib), G2032R mutasyonunun neden olduğu dirence karşı erken klinik etkinlik göstermiştir.
RET, tirozin protein kinaz ailesine ait bir transmembran reseptörüdür. RET yeniden düzenlemesi sıklığı ile ROS1 benzerdir ve aynı popülasyonda yagındır. RET yeniden düzenlemeleri tipik olarak EGFR, ROS1, BRAF, MET ekson 14 atlama veya ALK genetik varyantları ile birlikte görülmez. Anti-RET aktivitesine sahip tirozin kinaz inhibitörleri, RET yeniden düzenlemesinin neden olduğu akciğer kanseri olan hastaların tedavisinde etkilidir. FDA, selpercatinib (LOXO-292) ve pralsetinib (BLU-667) gibi RET seçici inhibitörlerini, RET yeniden düzenlemesi içeren ileri NSCLC için bakım standartları olarak onayladı. RET G810R/S/C/V mutantı, selpercatinib’e karşı kazanılmış dirence aracılık eder. Bununla birlikte, seçici RET inhibitörlerinin direnç mekanizmasının 2023 yılı için araştırma konusudur. RET inhibitörlerine direnç, genellikle edinilmiş MET ve KRAS amplifikasyonu gibi RET’e bağlı olmayan dirençten kaynaklanır.
MET, tirosin kinaz reseptör üst ailesine ait otonom fosforilasyon aktivitesine sahip bir transmembran reseptörüdür. Ve epitelyal hücrelerde eksprese edilen c-MET olarak da adlandırılan hepatosit büyüme faktörü reseptörünü (HGFR) kodlar Akciğer kanserinde (Kü
çük hücre dışı), MET ekzon 14 atlama mutasyonlarının görülme sıklığı %3-5,6’dır. Bu mutasyonlar, ALK veya EGFR gibi diğer NSCLC sürücü varyasyonları ile bir arada bulunmaz. Tepotinib ve savolitinib isimli etken maddeler, MET inhibitörleridir. Bunlar iyi antitümör etkiler gösterse de, MET inhibitörlerine direnç kaçınılmazdır. MET-TKİ’ler 3 tipe ayrılabilir (Tip I, Tip II ve Tip III). Tip I TKI’ler, ATP’nin rekabetçi inhibitörleridir ve ayrıca Tip Ia ve Tip Ib TKI’ler olarak sınıflandırılır. Yaygın olarak kullanılan klinik ilaç krizotinib, bir Tip Ia MET-TKI’dir ve tepotinib, savolitinib ve AMG337, Tip Ib MET-TKI’lerdir. Tip II MET-TKİ’ler genellikle çok hedefli TKİ’lerdir ve cabozantinib bir Tip II MET-TKİ’dir. Tip III MET-TKI’ler, ATP bağlama bölgelerinden tamamen farklı olan allosterik bölgelere etki eder ve bu ilaçların hiçbiri klinik araştırma aşamasına girmemiştir
NTRK, sırasıyla TRKA, TRKB ve TRKC’yi kodlayan NTRK1, NTRK2 ve NTRK3’ü içerir. Birinci nesil TRK inhibitörleri larotrektinib ve entrectinib, şu anda NTRK-füzyon tümörlü hastalar için tercih edilen ilaçlardır. G595R, G623R ve G667C gibi mutasyonlar, en yaygın direnç tipinin nedenleridir. Bu direnç mekanizması, ikinci nesil TRK inhibitörleri (selitrektinib (LOXO-195- repotrektinib’dir (TPX-0005) ile direnci tersine çevrilebilir. Bu ilaçlar halen geliştirlme aşamasındadır.
BRAF, RAF ailesine aittir ve BRAF geni, RAS-RAF-MEK-ERK sinyal yolunda yer alan bir RAF kinaz proteinini kodlamak için kritik öneme sahipti. Küçük hücre dışı akciğer kanserinde %4’ü BRAF mutasyonu görülür . BRAF mutasyonları taşıyan NSCLC hastalarının yaklaşık %50’si BRAF V600E mutantından oluşur. Villafinil, dabrafinib ve konnefinil ile temsil edilen BRAF V600E inhibitörleri, BRAF mutantlarına, özellikle BRAF V600E mutantına karşı yüksek inhibe edici aktivite gösterir.
KAYNAK: Xiao, Y., Liu, P., Wei, J., Zhang, X., Guo, J., & Lin, Y. (2023). Recent progress in targeted therapy for non-small cell lung cancer. Frontiers in Pharmacology, 14.
